干眼症及其治疗用药分析

前言：

根据工信部运行监测协调局于2017年10月19日发布的《2017年9月份通信业经济运行情况》，9月末，三家基础电信企业的移动电话用户总数达13.9亿户，1-9月净增7264万户。移动宽带用户(即3G和4G用户)总数达到10.9亿户，1-9月累计净增1.48亿户。4G用户总数达到9.47亿户，占移动电话用户的67.9%，较上月提高0.7个百分点，1-9月净增1.77亿户。通信行业的蓬勃发展，催生了如今随处可见的“手机党”和“低头族”，提高了日常的用眼强度，从而使得以干眼症为代表的眼科疾病日益呈现出流行趋势。

中华医学会眼科学分会角膜病学组编写的《干眼临床诊疗专家共识(2013年)》(下文简称《共识》)指出[1]，干眼是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病。我国临床出现的各类名称(如干眼症、干眼病及干眼综合征等)均统一称为干眼。干眼发病时，会伴有泪膜渗透压上升与眼表炎症的现象，还会引起眼部干涩、畏光、视野模糊、眼部红肿、砂砾感、异物感、疼痛感、刺痛感、眼疲劳、瘙痒感与酸痛感等现象。虽然干眼发病的早期通常无明显症状，或仅呈轻度的症状，但如果不予以治疗，则可能会引起角膜疼痛、溃疡与伤痕，并可能会引起视力降低，从而给患者的日常工作与生活带来不便。本文以Thomson Reuters Integrity报告为基础，再结合必要的文献检索与综述，首先介绍了干眼的病理学、流行病学等方面的特征，而后评价了已上市与处于后期临床试验阶段的药物。因此，若无特殊标注，本文所引用的信息均来自于Thomson Reuters Integrity报告。

干眼的综述

1.1 干眼的病理学

泪膜是一个与角膜及结膜相协同的动态结构，共分为三层(图1)。健康状态下，外层由睑板腺分泌的脂质层(Lipid Layer)，可防止中间水相层的过度蒸发，内层的黏液层(Mucin Layer)则使水分散布于眼表。脂质层与黏液层中间的水相层(Aqueous Layer)由泪腺分泌，并由水分、蛋白质、肽生长因子、免疫球蛋白、细胞因子、维生素、抗菌成分(包括溶菌酶、分泌型IgA等[2])与激素构成。泪腺、睑板腺与眼部及眼睑的杯状细胞共同作用于眼表，并通过润湿眼表、移除异物与预防眼部感染等方式，使眼睛保持在最佳的健康状态。当脂质层、水相层或黏液层出现异常，或泪膜内水性成分蒸发量上升，则会发生干眼。

图1. 泪膜的结构(图表来源：网络)

干眼症的发病机制中涉及很多因素，主要包括环境因素、感染、内源性负荷、抗原或遗传因素，统称为“眼表负荷(Stress to the ocular surface)”。眼表负荷可激发炎症事件的级联反应，涉及促炎症细胞因子、趋化因子与间质金属蛋白酶，从而导致自身反应性T细胞的体积膨胀，并在浸润眼表与泪腺后对眼表构成损伤，且引发炎症反应。随着时间的推移，干眼患者的眼表均会出现炎症反应，同时伴有泪液分泌量降低、泪膜不稳定与泪膜渗透压上升的现象。

最近的研究显示，干眼是一种与自身免疫病存在有诸多共同特征的炎症性疾病。免疫组织学评价结果证实Sjogren综合征与非Sjogren综合征的干眼患者的结合炎症特征完全相同，主要表现为T细胞浸润以及CD3、CD4、CD4与淋巴细胞激活标记物水平上调，从而表明干眼的临床症状可能决定于T-细胞活化及由其所致的自身免疫性炎症。

1.2 干眼的流行病学特征

由于目前干眼缺乏统一的定义，而且很难通过单一或一套诊断试验进行确诊或排除，因此与干眼症状相关的流行病学信息较少。Messmer, E.M.等人报告称，全球范围内，干眼的患病率在7%~34%之间，与《共识》中报道的数据(5.5%~33.7%)相似。不同地区与不同人群中进行的干眼患病率存在较大差异，例如Al-Saedi, Z.等人援引相关的数据表示，不同地区的干眼患病率分别为7%(美国)、25%(加拿大)、33%(日本与台湾)、27.5%(印度尼西亚)与7.4%(澳大利亚)。此外，《共识》指出，干眼在我国的发病率与亚洲其他国家类似，较欧美国家高，其发生率约在21%~30%之间。

《共识》与其他权威文献均将老龄列为干眼发病的风险因子之一，Moss SE等人指出，年龄大于48岁的人群中干眼的患病率约为1/7，而59岁后干眼的患病率会增长近一倍。根据最近一项研究的估计结果，干眼在年龄>50岁的老年住院人群中的患病率约为20%，以老龄与教育程度为主要的风险因子。因此，除了智能手机与电脑的普及，人口老龄化程度的加剧，也会推动干眼患者人数迅速上升。

干眼的药物治疗

虽然临床上有多种药物可用于干眼的治疗，但是大多数药物的有效性不尽如人意，比如干眼治疗中最常用的人工泪液需要反复给药，却仅能缓解干眼症状，而不能根除其病因。而且干眼诊断与分类上存在诸多尚未解决的问题，这也导致干眼新药的临床开发进展较为缓慢。临床医师在确定最佳治疗方案时，主要考虑的是患者干眼的严重程度，必要的时候还会根据患者的临床病史与医师的个人经验对治疗方案予以修正。目前，干眼常用的治疗方法包括润眼滴眼液、外用与口服的抗炎药物以及膳食补充剂。此外，改善环境对于干眼的治疗也发挥着重要的作用。比如，患者应尽量避免接触二手烟、干热空气的环境，或减少在空调环境内的暴露时间等。

已上市用于干眼治疗的代表药物如表1所示，已上市与在研的干眼药物的作用靶点如图2所示。

图2 干眼的治疗靶点(图片来源：Clarivate Analytics)

2.1 人工泪液

人工泪液是目前干眼治疗的主流药物，可用于治疗各级别严重程度的干眼。虽然被称之为“人工泪液”，但这类产品却没有存在于天然泪液中的生物活性成分，大多只是发挥润滑剂的功效。小规模的临床试验证实，人工泪液能提高泪膜稳定性，降低眼表负责，改善对比敏感度与眼表的光学质量，从而提高生活质量(Messmer)。大多数人工泪液均属于OTC药品，且作为干眼综合征与干眼相关疾病(比如因佩戴隐形眼镜而导致的眼部不适)的一线治疗有着悠久的临床用药史，然而单个人工泪液产品的临床试验中纳入的受试者人数却相对较少。就笔者所知，人工泪液中仅有玻璃酸钠波浪披露了上市后临床用药监测所反映的大规模人群用药的有效性数据[4]，并因为作为新型干眼治疗药瑞巴哌特与地夸磷索的对照药，而有了纳入受试者人数相对较多的临床试验数据(见2.1.2)。

如今，市场上有大量含有聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基瓜尔胶、纤维素衍生物或玻璃酸钠的制剂产品，医师也可根据患者干眼的严重程度选择不同黏度的凝胶或乳膏。此外，人工泪液中通常含有化学防腐剂，并且含有缓冲体系用于维持泪膜的正常pH值，因此，反复给药会引起眼部过敏与毒性，从而导致患者停药并使症状恶化。虽然不含防腐剂的单剂量滴眼液能很好地规避防腐剂所带来的潜在不良反应，但却因为成本高而限制了其应用。

由于已上市的人工泪液核心专利均已失效，市场上充斥着大量的仿制药品，因此无法通过常规渠道获取其市场规模的数据。但《医药经济报》2015年发表的一篇文章称，玻璃酸钠与聚乙烯醇是国内用药金额最高的两种人工泪液，在干眼用药中分别排名第1与第3，单玻璃酸钠就占据了约60%的干眼市场份额[5]。

2.2 黏液素分泌促进剂

黏液素是由眼表表皮细胞生成并分泌的一类高分子量且高度糖基化的膜相关性物质，从角膜与结膜的表面一直延展至泪膜，其中的MUC1、MUC4与MUC6在眼表形成屏障后即可对眼睛产生保护与润湿作用。如前所述，由于干眼患者角膜表面的杯状细胞数量与黏液素水平均低于正常值，因此，能促进黏液素分泌的药物亦被开发用于治疗干眼。

目前，市场上有两种通过诱导黏液素的合成并促进其分泌而治疗干眼的药物，即瑞巴哌物与地夸磷索。

瑞巴派特滴眼液是由日本大冢制药开发的一种强效的抗氧化剂与自由基清除剂，通过增强泪液分泌并提高覆盖结膜与角膜表面的黏液素的水平而发挥治疗干眼的作用。1990年，口服给药的瑞巴派特在日本获批用于治疗幽门螺旋杆菌所致的胃部炎症与胃溃疡，用于治疗干眼的滴眼液于2011在日本获批，后于2012年1月在日本上市。上市前临床试验证实，瑞巴派特可显着改善干眼患者的症状与体征，其中，对角膜荧光素染色评分的改善效果非劣于玻璃酸钠，而对结膜丽丝胺绿染色评分的改善效果优于玻璃酸钠[6]。

地夸磷索是由日本参天制药于2010年在日本推出的一种P2Y2受体激动剂类干眼治疗药，上市前临床研究结果显示，地夸磷索对日本干眼患者角膜荧光素染色评分的改善效果非劣于玻璃酸钠[7]，另一项以中国与新加坡干眼患者为对象的Ⅲ期临床试验也得到了相同的结论[8]。但地夸磷索在美国的临床试验却未达主要终点[9]，因而未在美国递交上市申请。根据参天制药的财务报告，2016年4月~2017年3月财年地夸磷索滴眼液的销售额为110亿日元(折合约1.02亿美元)，同比增长24.1%[10]。

2.3 抗炎药

泪液分泌腺的疾病或功能异常会导致其成分发生改变，从而改变其渗透压状态，并刺激眼表生成炎症介质。无论最初由何种原因所引起，干眼的病理机制通常会包含有害的炎症特征。正是因为认识到炎症是干眼发病的重要环节，中至重度干眼的治疗通常需要采用抗炎症的药物。以糖皮质激素为代表的抗炎药同样也是干眼长期治疗所必需的步骤。

2.3.1 环孢素

环孢素是一种免疫调节剂与抗炎药，能抑制促炎症细胞因子的生成与释放水平，并上市抗炎症细胞因子的释放水平，临床上可有效地改善由长期炎症所致的干眼症状与体征[11]。

环孢素能以滴眼液的形式眼部给药，但由于其在水中的溶解度较低，因此采用橄榄油或玉米油作为制剂的载体则能提高药物的穿透力。Allergan公司的Restasis是2003年在美国上市的一种水包油阴离子型环孢素乳剂，用于慢性、中至重度干眼的长期治疗[12]。2016年与2017年上半年，Restasis的销售额分别为14.20亿美元[13]与6.45亿美元[14]。2016年12月，Mylan制药公司向Restasis的专利发起挑战，并提交仿制药上市申请ANDA[15]。2017年10月中旬，美国得克萨斯州东区地区法院作出裁决，宣布Restasis相关专利无效，Allergan公司表示将会提出上诉[16]。

除了Restasis，参天制药还开发了含环孢素的阴离子制剂Ikervis，并于2015年3月获EMA批准[17]，用于治疗干眼患者的重度角膜炎。

此外，Sun Pharmaceuticals公司正在开发一种代号为OTX-101的环孢素纳米胶束，一项验证性Ⅲ期临床试验于2017年1月获得了积极的结果[18]，但此后再无进一步的消息。

2.3.2 糖皮质激素

糖皮质激素是包括干眼在内的诸多炎症性疾病的标准抗炎治疗药物，该类药物能通过多种作用机制降低眼部的炎症，比如抑制细胞浸润、毛细血管散大、成纤维细胞增殖与胶原沉积，此外，糖皮质激素还能稳定细胞内与细胞外的生物膜。

糖皮质激素虽然能有效地改善干眼的体征与症状，但其长期用药却会引起白内障与感染等严重的不良反应，还会升高眼内压，因此，糖皮质激素类滴眼液仅适用于短期用药。

目前常用于干眼治疗的糖皮质激素类产品包括氟米龙、氯倍他松、氯替泼诺与甲基泼尼松龙等。

Kala Pharmaceuticals正在开发一种氯替泼诺的新制剂，KPI-121 1%，该制剂中应用了Kala具有自主产权的黏膜穿透微粒(MMP)技术，将氯替泼诺滴眼液的给药频次从传统的每天4次降低至每天2次。Kala于2017年10月25日宣布向FDA递交了KPI-121用于治疗术后眼部炎症与疼痛的NDA[19]。

2.3.3 四环素衍生物

四环素衍生物因为同时具有抗菌活性与抗炎症活性而不同于其他抗生素。具体而言，该类药物可降低磷酯酶A2、胶原酶与数种其他基质蛋白酶的活性，并能降低包括角膜表皮在内的多种组织中的IL-1α与TNFα的生成水平。此外，四环素类抗生素抑制脂肪酶或抑制睑板腺内脂质降解所需的细菌的活力，从而抑制睑板腺内脂质的降低。

四环素衍生物之一的多西环素能抑制MMP-9活性，并使眼表保持其完整性，而米诺环素的相关研究显示该药物能抑制细胞相关性促炎症分子的表达。

2.3.4 胸腺素

胸腺素β4是天然存在的多肽，由43个氨基酸构成，在大多数组织、细胞(血小板、中性粒细胞、巨噬细胞与其他淋巴组织)、血浆与眼表液体中均有较高的浓度。胸腺素β4能促进创面愈合，还具有抗炎作用，并能带来一系列的治疗效果，比如能促进表皮细胞再生并降低角膜的炎症水平。多种眼部损伤动物模型中进行的试验显示，胸腺素β4处理后动物角膜愈合的完整性与速度均优于盐水及对照药(多西环素与环孢素)。

目前，ReGenTree公司正在对胸腺素β4进行临床开发(研发代表：RGN-259)，已经进入Ⅲ期临床试验阶段。2017年10月底，ReGenTree宣布[20]，一项纳入601名干眼患者的Ⅲ期ARISE-2试验结果显示，与安慰剂相比，胸腺素β4能显著改善干眼患者的体征与症状。

2.3.5 LFA-1/ICAM-1相互作用抑制剂

淋巴细胞功能相关性抗原1 (LFA-1)是一种细胞表面粘附蛋白，而其同源配体细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)则表达于发生炎症后的表皮细胞与内皮细胞表面。LFA-1与ICAM-1结合后，可引发眼表T细胞的归巢与激活以及随后的细胞因子释放，从而导致局部炎症。这一机制在干眼的炎症级联反应中发挥着作用，因此LFA-1/ICAM-1相互作用抑制剂通过抑制两者的结合而降低眼表T-细胞介导的炎症水平(图3)。

图3 LFA-1/ICAM-1相互作用抑制剂的作用机制(图片来源：Clarivate Analytics)

Shire公司开发的Lifitegrast是全球范围内首个获批上市的小分子LFA-1/ICAM-1相互作用拮抗剂，于2016年7月被FDA批准用于治疗干眼的体征与症状，商品名Xiidra。本品于2016年8月29日在美国上市，2017年前三季度销售额依次为3900万美元、5700万美元与7700万美元[21]。

2.4 RNA干扰

RNA干扰是一种由双链RNA引发的序列特异性的转录后基因沉默，它是沉默目的基因表达的一种有效手段[22]，尤其适用于治疗采用传统疗法无法治愈的疾病。RNA干扰发生的主要过程大致分为3个阶段：

(1)起始阶段，dsRNA在细胞内被RNase Ⅲ(如Dicer)均匀切割成21~25nt大小的siRNA；

(2)效应阶段，siRNA和内切核酸酶以及其他蛋白一起形成RISC (RNA-induced  silencing complex)。RISC的核酸部分起到靶向性的作用，蛋白部分则起到降解m RNA的作用；

(3)扩增阶段，siRNA与mRNA靶向性结合，并作为引物，在Rd RP作用下再次形成dsRNA，新形成的dsRNA又被Dicer切割成siRNA，新形成的siRNA又可以进入下一轮循环而达到扩增效应的目的。因此，可以通过构建表达dsRNA或者siRNA来实现RNA干扰的功能。

Sylentis研发管线中的Tivanisiran (SYL1001)是一种瞬时电位通道香草醛亚型-1 (TRPV1)的小分子siRNA抑制剂，一项以安慰剂为对照评价其对干眼患者有效性与安全性的Ⅲ期临床试验(NCT03108664)正处于受试者招募阶段。

总结

眼科用药向来以“小品种，大市场”著称，其中干眼因为电子显示终端产品的普及与人口老龄化的加剧而占据越来越重要的地位。目前干眼的治疗策略以人工泪液为主，该类产品大多仅能缓解干眼的症状，而不能根除病因。新一代干眼治疗药以环孢素的市场表现最为出色，而中国的市场尚处于开拓阶段。由于诸多因素的限制，干眼新药研发管线内的在研新药品种数量较少，目前已经进入Ⅲ期临床试验阶段或行政申报阶段的新药仅有Tivanisiran、胸腺素β4与OTX-101。

本文以Thomson Reuters Integrity报告为基础，并结合必要的文献检索，介绍了干眼的病理学与流行病学特征，并评价了各作用机制下的相关药物。想获取干眼症Thomson Reuters Integrity报告全文的读者朋友可加QQ 642866917进行索取。

参考文献：

1. 中华医学会眼科学分会角膜病学组.干眼临床诊疗专家共识(2013年). 中华眼科杂志，2013，49(1)：73～75

2. 高妍,刘新玲,李筱荣. 糖尿病患者眼表及泪液蛋白改变的临床分析[J]. 眼科新进展,2011,31(03):267-270.

3. Daull P, Feraille L, Elena PP, Garrigue JS.Comparison of the Anti-Inflammatory Effects of Artificial Tears in a Rat Modelof Corneal Scraping. J Ocul Pharmacol Ther. 2016 Mar;32(2):109

4. PMDA: Integrity Form of Hyalein OphthalmicSolution

5. 徐轩. 干眼症用药瞅准商机[N]. 医药经济报,2015-03-11(004).

6. PMDA: Interview Form of Mucosta OphthalmicSuspension Solution.

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9. Inspire Announces Results of Phase 3 Dry EyeStudy.http://www.businesswire.com/news/home/20050209005228/en/Inspire-Announces-Results-Phase-3-Dry-Eye

10. Santen: Annual Report 2017 for Year Ended Mar31, 2017. http://www.santen.com/en/ir/document/pdf/ar2017e.pdf

11. Wan, K.H. et al. Efficacy and safety of topical0.05 percentage cyclosporine eye drops in the treatment of dry eye syndrome: Asystematic review and meta analysis Ocul Surf 2015, 13(3): 213

12. FDA: Drug Labeling of Restasis

13. Allergan, Form 10-K 2016,https://allergan-web-cdn-prod.azureedge.net/actavis/actavis/media/allerganinvestors/financial-information/proxy-materials/10-k.pdf

14. Allergan Reports Continued Strong Execution inSecond Quarter 2017 with 9% Increase in GAAP Net Revenues to $4.0 Billion.https://www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/allergan-reports-continued-strong-execution-in-sec

15. Patents for Billion Dollar Restasis Drug UnderSiege.https://www.jdsupra.com/legalnews/patents-for-billion-dollar-restasis-33803/

16. U.S. District Court for the Eastern District ofTexas Issues Adverse Trial Decision Concerning RESTASIS® (CyclosporineOphthalmic Emulsion) 0.05% Patents. https://www.allergan.com/News/News/Thomson-Reuters/U-S-District-Court-for-the-Eastern-District-of-Tex

17. Santen announces Approval of Ikervis for EUMarketing Authorization.http://www.santen.eu/uk/mi/news/Pages/santen-announces-approval-of-ikervis-for-eu-marketing-authorization.aspx

18. Sun Pharma Announces Positive Topline Results ofConfirmatory Phase-3 Clinical Trial for Seciera™ for Treatment of Dry Eye.http://www.sunpharma.com/Media/Press-Releases/Press%20Release%20Sun%20Pharma%20Announces%20Positive%20Results%20of%20Confirmatory%20Phase-3%20Clinical%20Trial%20for%20Seciera-.pdf

19. KALA PHARMACEUTICALS SUBMITS NEW DRUGAPPLICATION TO U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION FOR INVELTYS™ (KPI-121 1%).http://investors.kalarx.com/phoenix.zhtml?c=254596&p=irol-newsArticle&ID=2311039

20. ReGenTree Announces the Results of the ARISE-2Trial With RGN-259 for the Treatment of Dry Eye: Significant Efficacies WereConfirmed in Both Signs and Symptoms.http://www.nasdaq.com/press-release/regentree-announces-the-results-of-the-arise2-trial-with-rgn259-for-the-treatment-of-dry-eye-20171031-00097

21. Shire: Financial Results for Quarters 1~3, 2017.http://investors.shire.com/presentations-and-reports/quarterly-results-and-presentations/year-2017.aspx

22. 徐俊,毛颖,苗荻,郝佳. RNA干扰技术的研究进展[J]. 生物技术世界,2012,(03):15-17.

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